Je pár let po událostech z Driv3ra, hlavní hrdina hry Tanner se právě připletl do ďábelské přestřelky v Istanbulu s gangsterem jménem Jericho. Oba končí s vážnými zraněními v nemocnici, načež ztmavne obrazovka a jedna ze dvou postav umírá - která to je, se ale na začátku Driver: San Francisco hned tak nedozvíte. Naopak to vypadá, že oba protagonisté přežili, protože před první misí ve hře v roli Tannera zrovna míříte na Jerichův soud. Za sedmnáct vražd a spoustu ilegálních činností si Jericho vyslechne rozsudek a Tanner jako jeho úhlavní nepřítel chce dohlédnout na to, aby Jerichův převoz do věznice proběhl hladce. Což se samozřejmě nestane.